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管阳太教授:2022年神经免疫性疾病研究进展汇总
发布时间:2023-06-08 11:50:34   来源:个人图书馆-鉴益堂  

*仅供医学专业人士阅读参考


【资料图】

病因表型新发现、诊断技术新方法……快快收藏!

撰文 | 医学界会议记录组

我们都知道,神经系统免疫性疾病包括多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)吉兰-巴雷综合征(GBS)、自身免疫性脑炎(如GAD、NMDAR脑炎、CASPR2脑炎)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)等。中华医学会神经病学分会主办的“心领神荟——2022神经病学年度盘点”已经圆满结束,2022年神经免疫性疾病领域同样也取得了诸多的进展,上海交通大学医学院附属仁济医院管阳太教授从病因表型新发现、诊断技术新方法、治疗干预新进展、基础研究新突破这四个方面为我们进行了该领域相关的回顾。

病因表型——新发现

▌1.EB病毒感染与MS发病密切相关

Science上的一项研究中[1],使用1993-2013年间1000多万名美国部队的入伍血样进行EB病毒检测,其中955人在服役期间被诊断为MS,从EB病毒检测呈阳性到MS发作的时间中位数是5年,感染EB病毒后MS的风险增加了32倍。

▌2.前驱病原体感染与GBS表型有关

发表于Neurology上的一项研究中[2],通过调查768名GBS患者的前驱感染病原体发现,常见的病原体依次为:空肠弯曲菌30%,肺炎支原体10%,戊肝病毒3%,巨细胞病毒4%,混合感染6%。其中空肠弯曲菌感染者,在亚洲人群中较欧美人群,更多表现为纯感觉型、轴索型GBS。

▌3.GAD65脑炎有明显的遗传倾向

GAD65脑炎的特征性表型有癫痫、共济失调、僵人综合征、自身免疫性糖尿病。发表于Brain上的一项研究[3]对167名GAD65脑炎和1047名对照进行了全基因组关联分析(GWAS)和HLA区域的关联分析,鉴定了16个GAD65脑炎易感性基因,其中最关键的位点是rs2535288,40%的相关基因涉及CD4+T细胞功能和大脑皮层结构,蛋白激酶cβ在发病机制中具有重要作用。

▌4.NMDAR脑炎急性期有类似精神分裂症症状

Lancet Neurology上发表的关于一项NMDAR脑炎的研究中[4],入组28名NMDAR脑炎和27名精神分裂症患者,比较基线期、6个月和12个月后的认知、精神症状。22个维度的认知症状中,NMDAR脑炎患者有11种症状和精神分裂症患者重叠,且2者高度相似;不同于精神分裂症,NMDAR脑炎患者在12个月时认知和精神症状明显改善,但急性期4周内的意识障碍提示远期预后不佳。

▌5.CASPR2脑炎导致的运动障碍发现

同样发表于Brain上的一项研究表明[5],CASPR2脑炎导致运动障碍和共济失调的比例高于LGI1脑炎,CASPR2脑炎导致3种罕见的运动障碍,包括:发作性共济失调(6.7%)、下肢阵发性直立节段性肌阵挛(3.7%)和连续节段性脊柱肌阵挛(4.3%);CASPR2、LGI1抗体双阳性患者出现运动症状、Morvan综合征和合并肿瘤风险更高。

诊断技术——新方法

▌1.微生物组学——MS患者肠道菌群特征

肠道菌群异常与MS的发病、疾病风险具有相关性;MS患者肠道中艾克曼菌等菌群比例显著增加,潜在的有益菌普拉梭菌和经黏液真杆菌丰度下降;DMT药物(富马酸二甲酯、干扰素、醋酸格拉替雷、利妥昔单抗等)可能通过调节肠道菌群治疗MS,其中芬戈莫德、干扰素-β对肠道代谢物的影响最为显著。

▌2.代谢组学——脂肪酸代谢(FA)在MS中的作用

管阳太教授团队近年来发现,脂肪酸代谢与肠道菌群参与MS疾病的发生,肠道菌群分泌短链脂肪酸加速疾病进展,多不饱和脂肪酸降低疾病风险;FA可作为疾病检测和治疗有效性的标记物。

▌3.影像学检查——通过MRI发现MS的表观正常白质中肌醇(MI)峰升高

一项发表于Radiology上的研究发现[6],MS患者MI峰升高伴或不伴N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰下降,多个部位表观正常白质(NAWM)的MI/NAA比值与EDSS评分相关;7.0TMRS能够显示MS的隐匿性病理改变。

▌4.分子影像——皮层/纹状体代谢比值可能作为自身免疫性脑炎(AE)的诊断标志物

研究[7]纳入抗体阴性AE患者25例,抗体阳性AE患者31例,AE患者存在广泛的皮层FDG摄取降低,AE患者平均皮层/纹状体代谢比值显著低于健康人和MCI患者,当阈值为1.23时,诊断敏感性为71%,特异性为98%。

▌5.电生理——电生理检查在诊断CIDP中的应用

2021年欧洲神经病学会/周围神经协会(EAN/PNS)指南提出了更规范的电生理诊断标准:至少2根运动神经存在脱髓鞘为“肯定的CIDP”、只有1根运动神经存在脱髓鞘为“可能的CIDP”。发表于Lancet Neurology上的一项研究[4]在120名怀疑CIDP的患者中进行验证,发现79%诊断为“肯定的CIDP”,敏感性为83.3%,特异性为94%。F波延长、近端和远端波形离散是假阳性的常见原因,单独出现异常时需谨慎。

此外,管阳太教授团队在电生理方面的研究发现,电生理中H反射的塑料依赖性衰减(RDD)反映脊髓失抑制主导的神经病理性疼痛,可作为一个新病理性疼痛电生理指标。RDD损害是接受加巴喷丁治疗有效的独立预测因素,RDD值每降低1%,其治疗获益增加1.27倍。同时RDD在MS、痛性痉挛等疾病中也有较大的评估潜力。

治疗干预——新进展

▌1.传统药物——在LGT1抗体脑炎中,激素优于丙球

在一项回顾性研究中,通过比较118例LGT1抗体脑炎患者使用激素和静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗的效果和预后,在中位数为1.4个月的首次随访中,激素组较IVIG组的面-臂肌张力障碍发作(FBDS)改善比例更高(61% vs 7%),MRS评分和STMs评分改善更显著。

▌2.靶向药物治疗

①采用血浆置换(PLEX)联合TACI(泰它西普)治疗NMOSD

管阳太教授团队的一项前瞻性研究通过探索在血浆置换后,予以TACit治疗NMOSD发现,5例患者在随访48周后无复发,2例患者有复发,但复发间隔时间延长、次数减少,且淋巴细胞指标、影像学表现得到改善,无明显不良反应发生。

②乌妥昔单抗可治疗复发型MS(RMS)

一项名为ULTIMATE的3期双盲、双模拟研究中[8],评估了应用乌妥昔单抗(CD20单克隆抗体)治疗复发型MS的疗效和安全性,发现相比特立氟胺,乌妥昔单抗治疗进一步降低年复发率和脑部病灶,但不能减少残疾进展。

▌3.细胞疗法

①造血干细胞移植治疗继发进展型MS(SPMS)优于DMT

一项探索自体造血干细胞移植治疗(AHSCT)SPMS的III期临床试验研究中[9],以6个月确认的残疾进展比例(CDP)为其主要终点事件,一共79名患者接受AHSCT治疗,1975名患者接受传统DMT治疗,结果表明AHSCT组患者首次CDP的时间延长,且61.7%在5年内无CPD。

②CAR-T治疗NMOSD的1期临床研究

该研究由武汉的同济团队进行,旨在探索靶向B细胞表面成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)NMOSD的安全性和有效性,研究共纳入12名患者接受靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法,在中位数为5.5个月的随访期中,11名患者没有复发,11名患者AQP4抗体下降。

基础研究——新突破

▌1.胶质细胞——小胶质细胞调节髓鞘的生成和完整性

小胶质细胞缺失通过TGFβ1-TGFβ1R的信号通路,进而促进少突胶质细胞中的脂质代谢,最终损伤髓鞘的正常结构;研究证明了小胶质细胞通过少突胶质细胞发挥维持髓鞘完整性的作用。

▌2.炎症因子——IFNγ以及GM-CSF互补控制神经炎症过程中MTPT的分化程序

在组织炎症中,高表达Ly6的经典单核细胞会被招募、分化为效应细胞,该过程被称为单核细胞到吞噬细胞转变过程(MTPT)。IFNγ是驱动MTPT过程发生的关键因素,对产生成熟的炎症吞噬细胞表型至关重要,GM-CSF则会负责激活吞噬细胞的白介素的产生吞噬和氧化爆发,IFNγ以及GM-CSF或将是重要的神经炎症干预靶点。

写在最后

管阳太教授围绕上述4个方面总结回顾了2022年神经免疫性疾病领域新进展。在病因表型方面,通过大样本的流行病学和精准的遗传分析,发现了神经免疫性疾病的病因,提示了症状表现的多样性;在诊断技术方面,新的微生物及代谢组学技术、影像、电生理技术能助力精准和疾病监测;治疗干预方面,IVIG的策略优化、靶向药物的应用拓展和干细胞、CAR-T等细胞治疗成为亮点;基础研究方面,利用高通量技术描绘胶质细胞蓝图,探索新的疾病发生机制和治疗靶点。凡是过往,皆为序章,让我们一起拭目以待2023年吧!

专家简介

管阳太

主任医师/教授、博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任

上海高水平地方高校协同创新团队(神经病学)带头人

上海领军人才、优秀学术带头人、医学领军人才

中国医药生物技术协会神经修复与再生分会主任委员

中国免疫学会神经免疫分会副主任委员

中国医师协会神经内科医师分会常委及神经免疫学组组长

中华医学会神经病学分会常委及神经免疫学组副组长

中国神经科学会神经免疫学分会副主任委员

《神经病学及神经康复学》杂志主编

全国高等学校研究生规划教材《神经内科学》主编

国家重点研发计划“干细胞及转化研究”-首席科学

参考文献:

[1] Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher AI, Munger KL, Ascherio A. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022 Jan 21;375(6578):296-301. doi: 10.1126/science.abj8222. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35025605.

[2] Leonhard SE, van der Eijk AA, Willison HJ, Jacobs BC. Author Response: An International Perspective on Preceding Infections in Guillain-Barré Syndrome: The IGOS-1000 Cohort. Neurology. 2023 Jan 31;100(5):264. doi: 10.1212/WNL.0000000000206817. PMID: 36717240.

[3] Leonhard SE, van der Eijk AA, Willison HJ, Jacobs BC. Author Response: An International Perspective on Preceding Infections in Guillain-Barré Syndrome: The IGOS-1000 Cohort. Neurology. 2023 Jan 31;100(5):264. doi: 10.1212/WNL.0000000000206817. PMID: 36717240.

[4] Guasp M, Rosa-Justicia M, Muñoz-Lopetegi A, Martínez-Hernández E, Armangué T, Sugranyes G, Stein H, Borràs R, Prades L, Ariño H, Planagumà J, De-La-Serna E, Escudero D, Llufriu S, Sánchez-Valle R, Santamaria J, Compte A, Castro-Fornieles J, Dalmau J; Spanish anti-NMDAR Encephalitis Study Group. Clinical characterisation of patients in the post-acute stage of anti-NMDA receptor encephalitis: a prospective cohort study and comparison with patients with schizophrenia spectrum disorders. Lancet Neurol. 2022 Oct;21(10):899-910. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00299-X. PMID: 36115362.

[5] Gövert F, Abrante L, Becktepe J, Balint B, Ganos C, Hofstadt-van Oy U, Krogias C, Varley J, Irani SR, Paneva S, Titulaer MJ, de Vries JM, Boon AJW, Schreurs MWJ, Joubert B, Honnorat J, Vogrig A, Ariño H, Sabater L, Dalmau J, Scotton S, Jacob S, Melzer N, Bien CG, Geis C, Lewerenz J, Prüss H, Wandinger KP, Deuschl G, Leypoldt F. Distinct movement disorders in contactin-associated-protein-like-2 antibody associated autoimmune encephalitis. Brain. 2022 Jul 25:awac276. doi: 10.1093/brain/awac276. Epub ahead of print. PMID: 35875984.

[6] Heckova E, Dal-Bianco A, Strasser B, Hangel GJ, Lipka A, Motyka S, Hingerl L, Rommer PS, Berger T, Hnilicová P, Kantorová E, Leutmezer F, Kurča E, Gruber S, Trattnig S, Bogner W. Extensive Brain Pathologic Alterations Detected with 7.0-T MR Spectroscopic Imaging Associated with Disability in Multiple Sclerosis. Radiology. 2022 Apr;303(1):141-150. doi: 10.1148/radiol.210614. Epub 2022 Jan 4. PMID: 34981978.

[7] De Leiris N, Ruel B, Vervandier J, Boucraut J, Grimaldi S, Horowitz T, Pelletier J, Fluchere F, Campion JY; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative; Kaphan E, Guedj E. Decrease in the cortex/striatum metabolic ratio on [18F]-FDG PET: a biomarker of autoimmune encephalitis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Feb;49(3):921-931. doi: 10.1007/s00259-021-05507-9. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34462791.

[8] Steinman L, Fox E, Hartung HP, Alvarez E, Qian P, Wray S, Robertson D, Huang D, Selmaj K, Wynn D, Cutter G, Mok K, Hsu Y, Xu Y, Weiss MS, Bosco JA, Power SA, Lee L, Miskin HP, Cree BAC; ULTIMATE I and ULTIMATE II Investigators. Ublituximab versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2022 Aug 25;387(8):704-714. doi: 10.1056/NEJMoa2201904. PMID: 36001711.

[9] Boffa G, Signori A, Massacesi L, Mariottini A, Sbragia E, Cottone S, Amato MP, Gasperini C, Moiola L, Meletti S, Repice AM, Morra VB, Salemi G, Patti F, Filippi M, De Luca G, Lus G, Zaffaroni M, Sola P, Conte A, Nistri R, Aguglia U, Granella F, Galgani S, Caniatti LM, Lugaresi A, Romano S, Iaffaldano P, Cocco E, Saccardi R, Angelucci E, Trojano M, Mancardi GL, Sormani MP, Inglese M; Italian BMT-MS Study Group, Italian MS Register. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in People With Active Secondary Progressive Multiple Sclerosis. Neurology. 2022 Dec 21:10.1212/WNL.0000000000206750. doi: 10.1212/WNL.0000000000206750. Epub ahead of print. PMID: 36543569.

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